Les 67 chapitres de ce roman racontent l'histoire d'un jeune Gascon, d'Artagnan, venu chercher fortune Paris. L'action se situe en 1625, sous le rgne de Louis XIII. Le jeune Gascon, courageux et rus, est muni d'une lettre de recommandation de son pre pour M. de Trville, commandant des Mousquetaires. Trs vite, d'Artagnan devient l'ami de trois gentilshommes, mousquetaires du roi, Athos (comte de la Fre), Porthos (du Vallon) et Aramis (Chevalier d'Herblay). Une vieille rivalit oppose les mousquetaires du roi aux gardes du Cardinal de Richelieu. Le quatuor se constitue d'ailleurs, la suite d'un combat victorieux contre les gardes du Cardinal.
Athos, le comte de la Fre, a t ruin par un tragique mariage avec une aventurire ; Porthos, un gant, dont le vritable nom est du Vallon, est un compagnon plutt dbonnaire ; Aramis, chevalier d'Herblay, oscille, lui, constamment entre le mysticisme et amours galantes.
Les quatre amis au service du couple royal vont sauver la reine Anne d'Autriche des perfides manoeuvres de Richelieu. Sur une insinuation du cardinal, le roi invite la reine porter, lors du prochain bal de la cour, les douze ferrets de diamants, qu'il lui a nagure offerts. Or celle-ci a donn la prcieuse parure son amant, le duc de Buckingham.
D'Artagnan va se retrouver aux prises avec la perfide Milady de Winter, redoutable agent du cardinal, qui s'avre tre aussi l'ancienne pouse d'Athos. Il va tomber galement amoureux de Constance de Bonacieux, fidle femme de chambre de la reine Anne d'Autriche.
D'Artagnan et ses amis sont chargs de rcuprer les bijoux en Angleterre. Ils doivent affronter les agents de Richelieu, mens par le sombre Rochefort, et surtout Milady. Poursuivis par les gardes de Richelieu, au terme d'un parcours sem d'embches, d'Artagnan et les Trois Mousquetaires russissent rapporter les ferrets la reine. Alors que les mousquetaires brillent nouveau au sige la Rochelle, Milady, qui a commandit le meurtre de Buckingham et empoisonn Constance Bonacieux, femme de chambre de la reine et aime de d'Artagnan, est arrte et excute. D'artagnan, rconcili avec le cardinal de Richelieu est promu lieutenant. Athos se retire a campagne, Porthos se marie et Aramis devient prtre.